На правах рукописи



На правах рукописи


ИГЛОВИКОВ

НИКОЛАЙ ЮРЬЕВИЧ


ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ МЕТОДОМ ВНУТРИПОЛОСТНОГО ЭЛЕКТРОФОРЕЗА ОКСИБУТИНИНА ГИДРОХЛОРИДА


14.01.23 – урология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена на кафедре урологии ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им С.М. Кирова» МО РФ.


Научный руководитель -

кандидат медицинских наук Протощак Владимир Владимирович


^ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ткачук Владимир Николаевич


доктор медицинских наук доцент Топузов Марлен Эскандерович


^ Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития России,


Зашита диссертации состоится « 1 » марта 2012 г. в ___ часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Д 215.002.05 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).


С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им С.М. Кирова» МО РФ.


Автореферат разослан «____» января 2012 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

^ Долгов Геннадий Викторович


ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. По данным исследований в Европе, США и России гиперактивным мочевым пузырём (ГАМП) страдают от 15 до 17% населения обоих полов в возрасте старше 40 лет, причём в трети случаев наблюдаются эпизоды ургентного недержания мочи (Переверзев А.С., 2008; Аль-Шукри С.Х. и соавт., 2009 ; Irwin D. et аl., 2006; Kirshenbaum E. et al. 2010).

Общая распространённость симптомов гиперактивного мочевого пузыря составляет 12-22% (Гориловский Л.М., Лахно Д.А. 2011). По данным Международного общества по удержанию мочи (ICS) ГАМП наблюдают у 100 млн. человек в мире (Abrams P., et al., 2002). Ряд эпидемиологических исследований показывает, что ГАМП диагностирован у 17% населения США и стран западной Европы, по распространённости опережает сахарный диабет, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, находясь в числе 10 самых распространённых заболеваний. Расходы на лечение только на больных с недержанием мочи составляют около 2% всех затрат на здравоохранение в развитых странах (Milsom I., et al., 2001; Stewart W., et al., 2001; Morrision J., et al., 2002; Stewart W., et al., 2003). Мужчины гораздо реже, чем женщины, обращаются к врачам и стараются получить лечение (Irwin D. et al., 2005). С возрастом частота встречаемости ГАМП увеличивается до 20%, что связано с сопутствующим атеросклерозом и гиперплазией предстательной железы, дополнительно приводящих к гипоксии и ишемии детрузора (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003; Пушкарь Д.Ю., 2003).

К современным способам лечения гиперактивного мочевого пузыря относятся: поведенческая и медикаментозная терапия, нейромодуляция и нейростимуляция, а также хирургические вмешательства (Аполихина И.А. и соавт., 2008). Чаще всего для лечения гиперактивного мочевого пузыря используются М-холинолитические препараты: оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин и троспиума хлорид. Результаты мультицентровых исследований свидетельствуют о том, что они статистически более эффективны, чем плацебо (Herschorn S., et al., 2008, Vardy M.D., 2009). Однако на фоне применения этих препаратов возникает ряд побочных эффектов – угнетение слюноотделения и моторики кишечника, блокада сфинктеров радужки и реснитчатого тела, тахикардия, сонливость, когнитивные расстройства и снижение потоотделения. Кроме того М-холинолитики противопоказаны больным глаукомой. Их следует использовать с осторожностью при значительной инфравезикальной обструкции, нередко наблюдающейся у пожилых мужчин, а также при нарушениях моторики желудка. Частота развития побочных эффектов антимускариновых препаратов по данным различных авторов достигает 28-61%, что в свою очередь является причиной отказа от лечения в 27-50% случаев (Лопаткин Н.А., Толстова С.С., 2001; Appell R.A., 2001; Hjalmas K., et al., 2001). Кроме этого по данным различных авторов от 10 до 35% пациентов с ГАМП резистентны к терапии антихолинергическими препаратами (Борискин А.Г. и соавт., 2007; Appell R.A., 2001).

Анализ данных современной литературы свидетельствует о нерешенности проблемы лечения ГАМП. Существующие методики не всегда эффективны, зачастую имеют выраженные побочные эффекты в связи с чем больные прекращают лечение. Поиск нового метода лечения, позволяющего устранить имеющиеся недостатки системного применения антихолинэргических препаратов, остаётся крайне актуальной задачей современной урологии.

^ Цель исследования.

Улучшение результатов антихолинэргической терапии у пациентов с гиперактивным мочевым пузырём путем разработки методики внутриполостного электрофореза.


Задачи.

  1. Провести анализ результатов клинических и инструментальных исследований у пациентов с резистентными формами гиперактивного мочевого пузыря и при непереносимости пероральной терапии.

  2. Оценить эффективность внутриполостного электрофореза оксибутинина гидрохлорида в лечении гиперактивного мочевого пузыря.

  3. Исследовать нежелательные явления и побочные эффекты внутриполостного электрофореза оксибутинина гидрохлорида у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем.

  4. Сформулировать показания и противопоказания к внутриполостному электрофорезу оксибутинина при гиперактивном мочевом пузыре.

  5. Разработать алгоритм ведения больных с рефрактерными формами гиперактивного мочевого пузыря и при непереносимости пероральной терапии.


^ Научная новизна. Дана характеристика результатов клинических и инструментальных исследований у пациентов с рефрактерными формами ГАМП и непереносимостью пероральной терапии. Апробированы оригинальные не имеющие аналогов наружный и внутренний электроды для проведения внутриполостного электрофореза (патенты № 2009121048; заявл. 02.06.09; опубл. 20.11.09, Бюл. № 32.; № 2010129654; заявл. 15.07.10; опубл. 10.02.11, Бюл. № 4.). Доказана высокая клиническая эффективность, отсутствие системных побочных эффектов, характерных для перорального применения при проведении внутриполостного электрофореза оксибутинина гидрохлорида. Сформулированы показания и противопоказания к электрофорезу, изучены ближайшие и отдаленные результаты лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырём. Определено место нового метода лечения в алгоритме лечения пациентов с рефрактерными формами гиперактивного мочевого пузыря и при непереносимости пероральной терапии.


^ Практическая значимость. Установлено, что внутриполостной электрофорез оксибутинина с применением оригинальной системы электродов клинически эффективен и безопасен. Метод может применяться в лечебных учреждениях стационарного и амбулаторного профилей в качестве второй линии терапии пациентов с рефрактерными формами гиперактивного мочевого пузыря и при непереносимости пероральной терапии антимускариновыми препаратами.


^ Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Клинические и инструментальные данные обследования пациентов с рефрактерными формами ГАМП и при непереносимости пероральной терапии идентичны.

  2. Внутриполостной лекарственный электрофорез оксибутинина гидрохлорида клинически эффективен, безопасен и не имеет системных побочных эффектов и нежелательных явлений у больных с резистентными формами ГАМП и при отсутствии ответа на пероральную антихолинэргическую терапию.

  3. В алгоритме лечения внутриполостной электрофорез оксибутинина гидрохлорида является методом второй линии терапии пациентов с рефрактерными формами ГАМП и непереносимостью пероральной терапии.


^ Cвязь с планом НИР

Диссертационная работа выполнена в рамках инициативной НИР «Клиническая эффективность, безопасность и переносимость внутриполостного лекарственного электрофореза у пациентов с заболеваниями мочевого пузыря» № VMA.03.12.08.1011/0225.


Внедрение в практику. Разработанные в диссертации метод и алгоритм лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырём внедрены в работу клиники урологии и центральной клинико-диагностической поликлиники Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (СПб, ул. Лебедева, 6), 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева (СПб, Суворовский, 63), многопрофильных клиниках «Страна Здоровья» (СПб, Московский пр., 224б) и «Европейский институт здоровья семьи» (СПб, Колпино, б-р. Трудящихся, 35).


^ Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на III Международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2009» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания кафедры урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, 2011), Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), на Пленуме Правления Российского общества урологов (Кисловодск, 2011), Х Региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Барнаул, 2011), VI конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2011). Доклады по теме диссертации заслушивались на 6-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2011) и Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной урологии» (Санкт-Петербург, 2011).


Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 7 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.


^ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 155 источников, из них 43 отечественных и 112 иностранных.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


Материалы и методы исследования

Основу исследования составил анализ материалов 103 пациентов, которые с 2007 по 2011 гг. находились на обследовании, лечении и динамическом наблюдении в клинике урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по поводу гиперактивного мочевого пузыря. В протоколе исследования было задействовано 30 мужчин со средним возрастом 48,9±20,2 лет (от 23 до 72 лет) и 73 женщины со средним возрастом 44,5±23,4 лет (от 21 до 68 лет). Все пациенты ранее получали пероральную терапию антимускариновыми препаратами и отказались от неё ввиду отсутствия эффективности (31 женщина и 14 мужчин) либо непереносимости и выраженных побочных эффектов (42 женщины и 16 мужчин).

Все больные прошли стандартизованное клиническое обследование (табл. 1). Урологический статус оценивался по результатам дневников мочеиспускания, рекомендованных ICS, а у мужчин и шкалы оценки симптомов нижних мочевых путей (IPSS). Для оценки недержания мочи использовался тест с прокладками (PAD-тест). Диагноз устанавливался на основании данных дневника мочеиспускания и подтверждался уродинамическим исследованием, которое выполнялось на системе «Delphis IP» производства Laborie (Канада). Инфекция нижних мочевых путей и другая патология мочевого пузыря и предстательной железы, имеющая сходную клиническую картину, исключалась общим анализом и посевом мочи на флору, трёхстаканной пробой мочи, микроскопией секрета предстательной железы, пальцевым ректальным исследованием, УЗИ органов малого таза (аппараты «TOSHIBA-220А» и «Siemens Sienna»). У мужчин старше 50 лет выполнялся анализ крови на простатический специфический антиген (ПСА). По показаниям выполнялась цистоскопия (цистоскоп 17,5 Сh «Кarl Storz»), проводилось гинекологическое и неврологическое обследование.


Таблица 1.

Алгоритм клинического обследования пациентов.

Мужчины

Женщины

- дневник мочеиспускания

- IPSS

- пальцевое ректальное исследование

- трёхстаканная проба мочи

- микроскопия секрета предстательной железы

- посев мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам

- общий анализ крови

- УЗИ почек, мочевого пузыря (с измерением объёма остаточной мочи), предстательной железы
- тест с прокладками
- консультация невропатолога (по показаниям)
- цистоскопия (по показаниям)

- дневник мочеиспускания

- осмотр в гинекологическом кресле

- общий анализ мочи

- посев мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам

- общий анализ крови

- УЗИ почек, мочевого пузыря (с измерением объёма остаточной мочи)
- тест с прокладками
- консультация невропатолога, гинеколога (по показаниям)
- цистоскопия (по показаниям)



Критерии включения пациентов в исследование были следующие:

  1. Сохраняющееся учащённое мочеиспускание с ургентными позывами не менее трёх месяцев, мочеиспускание более 8 раз в сутки на фоне проводимой пероральной антихолинергической терапии.

  2. Выраженные побочные эффекты, ставшие причиной отмены первой линии терапии (пероральный приём антимускариновых препаратов).

  3. Отсутствие патологических изменений при УЗИ органов малого таза и отклонений в общих анализах крови и мочи, стерильный посев мочи, нормальные показатели секрета предстательной железы и ПСА (у мужчин).

Обследованные пациенты были распределены на 3 группы (табл. 2). В первую группу были включены пациенты, которым проводили внутриполостной электрофорез оксибутинина гидрохлорида (активный транспорт). Вторую группу (группа сравнения) составили больные, проходившие курс лечения инстилляциями в мочевой пузырь раствора оксибутинина гидрохлорида (пассивный транспорт). В третью группу (дополнительная группа сравнения) были отобраны пациенты, которым выполняли внутриполостной электрофорез 0,9% раствора NaCl без лекарственного препарата. В каждую из групп были включены пациенты с рефрактерной формой заболевания, а также пациенты, отказавшиеся от пероральной терапии по причине выраженных побочных эффектов.


Таблица 2.

Распределение пациентов по группам.







Группы исследований



число пациентов

рефрактерная форма, n

непереносимость пероральной терапии, n

I

исследуемая группа

внутриполостной электрофорез оксибутинина

59

27

(45,8%)

32 (54,2%)

II

группа сравнения

инстилляция оксибутинина в мочевой пузырь

32

13

(40,6%)

19

(59,4%)

III

дополнительная группа сравнения

внутрипузырный электрофорез физиологического раствора

12

5

(41,7%)

7

(59,3%)


Для процедуры внутриполостного электрофореза использовались одноразовый внутрипузырный электрод и индивидуальный наружный, выполненный из гидрофильного токопроводящего трикотажа в форме трусов (рис. 1). Подача постоянного электрического тока на электроды производилась с физиотерапевтических аппаратов для гальванизации и электрофореза «Поток-1» фирмы ЭМА (Россия) и «Элфор-проф» фирмы Невотон (Россия).




Рис. 1. Система электродов для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза: внутрипузырный электрод (А), наружный электрод (Б).


В качестве лекарственного препарата для процедур внутриполостного электрофореза использовалась таблетированная форма оксибутинина гидрохлорида – М-холиноблокатора со спазмолитеческой активностью. Фармакологическое действие препарата направлено на снижение спазма и понижение тонуса гладких мышц мочевыводящих путей, особенно мускулатуры мочевого пузыря. Выбор спазмолитика с антихолинергическим и местноанестезирующим действием обусловлен его давним традиционным применением и высокой клинической эффективностью в качестве первой линии терапии пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. Таблетированная форма оксибутинина гидрохлорида легко фрагментировалась в порошок и хорошо растворялась в физиологическом растворе. Лекарственный препарат имел небольшую молекулярную массу (393,9 Да), в физиологическом растворе, являясь третичным аммониевым основанием, подвергался электролитической диссоциации с образованием среднего электролита и нёс положительный заряд. В электрическом поле оксибутинина гидрохлорид приобретал высокую подвижность и, будучи положительно заряженным ионом, активно форетировался от анода.

Подготовка раствора оксибутинина гидрохлорида заключалась в измельчении до порошкообразного состояния двух таблеток «Дриптана» производства Лаборатории Фурнье С.А. (Франция) по 5 мг в керамической ступке, после чего содержимое растворялось в 100 мл 0,9% раствора NaCl. В положении пациента лёжа на спине в мочевой пузырь через уретру проводили внутрипузырный электрод, его установка не отличалась от общепринятой техники катетеризации мочевого пузыря. Мочевой пузырь освобождали от мочи, промывали дистиллированной водой и медленно заполняли тёплым раствором оксибутинина гидрохлорида (10 мг в 0,9% растворе NaCl 100 мл). На трусиковую зону надевали наружный электрод, предварительно обработав его токопроводящим гелем «Унимакс» фирмы Гельтек–Медика (Россия). К электродам подсоединяли провода, соединённые с разъёмами генератора противоположной полярности, включали аппарат и силу электрического тока медленно (в течение 1-3 мин) увеличивали от 0 до 15 мА. Процедура длилась 20 мин, после чего мочевой пузырь опорожняли, внутрипузырный электрод извлекали и утилизировали, а наружный прополаскивали, высушивали и хранили до следующего сеанса этого пациента. Согласно протоколу исследования каждому пациенту выполнялось 8 процедур внутриполостного электрофореза (по 2 процедуры в неделю в течение 4 недель) и использовалось 8 внутриполостных электродов и один наружный электрод.

Процедуры внутриполостного электрофореза физиологического раствора (III группа) проводились с использованием указанного выше оборудования. Количество, продолжительность и периодичность процедур была аналогичной.

Для инстилляции раствора оксибутинина гидрохлорида (II группа) использовался катетер Нелатона 12 Сh. Процедура приготовления раствора оксибутинина гидрохлорида не отличалась от описанной выше для пациентов I группы. Мочевой пузырь промывали дистиллированной водой после чего медленно вводили теплый раствор оксибутинина. Выдерживалась максимально возможная экспозиция для пациента (до тех пор, пока пациент не опорожнял мочевой пузырь). Процедуры проводились 2 раза в неделю в течение 4 недель.

По завершению курса внутриполостного электрофореза (пациенты I и III групп) и инстилляции в мочевой пузырь (II группа) всем пациентам выполнялся единый объём обследования, включающий общий анализ мочи, посев мочи на микрофлору и УЗИ малого таза. Пациентам из III группы в связи с неэффективностью лечения постоянным электрическим током (электрофорез физиологического раствора) через 2 месяца после завершения обследования проводился курс внутриполостного электрофореза оксибутинина гидрохлорида, однако результаты их лечения не были включены в I группу в связи с несоответствием срока наблюдения указанным в протоколе исследования.

Анализ эффективности проведённого лечения проводился по показателям дневников мочеиспускания, полученных до начала и по завершению курса внутриполостного электрофореза (у пациентов I и III групп) или курса внутрипузырных инстилляций (II группа). У пациентов I группы проводилось сравнение данных уродинамического исследования до лечения и после его завершения. Кроме выше перечисленных методов использовалась визуальная шкала оценки эффективности лечения, которая представляет собой градуированный отрезок (рис. 2).




0 2 4 6 8 10


Рис. 2. Визуальная шкала оценки эффективности лечения, баллы.

Левое крайнее значение этого отрезка отражает отсутствие симптоматики, а правое крайнее соответствует максимальной выраженности симптоматики гиперактивного мочевого пузыря. До лечения, по завершению курса лечения и в дальнейшем через каждые 2 месяца в течение полугода пациенты отмечали степень выраженности симптомов. Результат лечения считали хорошим при полном исчезновении симптомов или снижении их выраженности на 75%; удовлетворительными при снижении на 50-75%, неудовлетворительными – менее 50% от исходных данных или при отсутствии эффекта от проводимой терапии.

Следует отметить, что среди пациентов всех групп показатели визуальной шкалы были идентичными и находились в пределах от 8,2 до 8,5 баллов (табл. 3).


Таблица 3.

Значения визуальной шкалы у пациентов из различных групп до лечения.




I группа

II группа

III группа

рфр

нпс

Рфр

нпс

рфр

нпс

до лечения

8,3±1,1

8,3±1,1

8,5±1,3

8,4±1,2

8,2±1,1

8,4±1,1

рфр – пациенты с рефрактерной формой заболевания;

нпс – больные с непереносимостью пероральной терапии.


Переносимость и побочные эффекты предложенных способов лечения определялись общим самочувствием пациентов, осмотром кожных покровов таза, измерением объёма остаточной мочи, определением показателей общего анализа мочи.


5872308196125670.html
5872458013898830.html
5872666244280093.html
5872825049190061.html
5872876819762883.html